近日，合肥綜合性(xing)國家科(ke)學中心(xin)大健(jian)康研(yan)究院(yuan)在(zai)病毒(du)感(gan)染與(yu)神經系統自(zi)(zi)身免疫性(xing)疾病領(ling)域取得重要進(jin)展(zhan)。該研(yan)究通過(guo)免疫多肽譜分析和自(zi)(zi)身反(fan)應性(xing)CD4+ T細胞功能鑒定，揭示(shi)了愛潑斯坦-巴爾病毒(du)（EBV）感(gan)染與(yu)人(ren)類白細胞抗原HLA-DR15協同(tong)作用，通過(guo)呈遞髓(sui)鞘自(zi)(zi)身抗原多肽并激(ji)活(huo)自(zi)(zi)身反(fan)應性(xing)CD4+ T細胞，共同(tong)驅動多發性(xing)硬(ying)化癥(zheng)（MS）發生的新機制。相(xiang)關研(yan)究成(cheng)果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線發表在(zai)《Cell》雜志。

MS是一種(zhong)以中樞神(shen)經(jing)系統慢(man)性(xing)炎癥性(xing)脫髓鞘為特征(zheng)的(de)(de)(de)(de)自(zi)身(shen)免(mian)疫病(bing)(bing)，其(qi)發病(bing)(bing)由遺傳(chuan)易感(gan)(gan)性(xing)與(yu)(yu)(yu)環境(jing)(jing)因(yin)素(su)共同介(jie)導(dao)。在環境(jing)(jing)因(yin)素(su)中，EBV感(gan)(gan)染(ran)是誘(you)(you)發MS最主要的(de)(de)(de)(de)環境(jing)(jing)風險因(yin)素(su)，全球超過90%的(de)(de)(de)(de)成年人(ren)曾感(gan)(gan)染(ran)過該(gai)(gai)病(bing)(bing)毒，而在MS患者(zhe)中該(gai)(gai)比例接近100%。EBV感(gan)(gan)染(ran)后可在記憶B細(xi)(xi)胞中建立終身(shen)潛伏(fu)，既往研究表明(ming)感(gan)(gan)染(ran)導(dao)致B細(xi)(xi)胞轉錄譜的(de)(de)(de)(de)改變可能(neng)與(yu)(yu)(yu)MS的(de)(de)(de)(de)誘(you)(you)發有(you)關(guan)，但是其(qi)具體作(zuo)用機制(zhi)還不清楚。在遺傳(chuan)因(yin)素(su)中，HLA-DR15單(dan)體型(xing)是已(yi)知最強(qiang)的(de)(de)(de)(de)MS遺傳(chuan)風險因(yin)子，可貢(gong)獻高達(da)60%的(de)(de)(de)(de)遺傳(chuan)風險。該(gai)(gai)單(dan)體型(xing)編碼的(de)(de)(de)(de)兩種(zhong)MHC II類分子DR2a與(yu)(yu)(yu)DR2b，主要負(fu)責向(xiang)CD4+ T細(xi)(xi)胞呈遞(di)抗(kang)原(yuan)多(duo)肽，這與(yu)(yu)(yu)MS作(zuo)為CD4+ T細(xi)(xi)胞介(jie)導(dao)的(de)(de)(de)(de)自(zi)身(shen)免(mian)疫病(bing)(bing)本質相契合(he)。2020年的(de)(de)(de)(de)該(gai)(gai)研究團隊曾揭示，EBV抗(kang)原(yuan)激活的(de)(de)(de)(de)記憶性(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞可通過“分子模擬”交叉識別自(zi)身(shen)抗(kang)原(yuan)，從而觸發MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一發現并(bing)不能(neng)解釋EBV感(gan)(gan)染(ran)導(dao)致的(de)(de)(de)(de)記憶B細(xi)(xi)胞轉錄譜的(de)(de)(de)(de)改變與(yu)(yu)(yu)MS發生之間的(de)(de)(de)(de)關(guan)系。

本研(yan)究發現(xian)(xian)(xian)，EBV感(gan)染不僅重(zhong)(zhong)編程B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)，也改變了HLA-DR15分子所(suo)(suo)呈遞的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)譜。關鍵突破在于：在EBV感(gan)染的(de)(de)(de)(de)B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)中，研(yan)究者檢(jian)測到重(zhong)(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)(de)MS自(zi)身抗(kang)(kang)原(yuan)髓(sui)鞘堿性蛋白（MBP）來源(yuan)的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)MBP(78-90)和(he)MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞，而(er)在正常(chang)B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)中則未檢(jian)出(chu)。與此對應，在HLA-DR15陽性MS患者的(de)(de)(de)(de)腦(nao)組織中，也發現(xian)(xian)(xian)了完全(quan)相同的(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)。功能實驗表明，從HLA-DR15陽性MS患者外周記憶及腦(nao)脊液來源(yuan)的(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)，能對上述(shu)MBP多(duo)(duo)肽(tai)產生(sheng)特(te)異性免(mian)疫應答(da)。更為重(zhong)(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)(de)是，利用這些多(duo)(duo)肽(tai)擴(kuo)增得到的(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)克(ke)隆，可交叉(cha)識別MS腦(nao)組織中所(suo)(suo)有C端以(yi)苯丙氨酸（F90）結尾(wei)的(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)。因(yin)此，本研(yan)究揭示了一(yi)條(tiao)新(xin)的(de)(de)(de)(de)MS致病機制：EBV感(gan)染通過重(zhong)(zhong)塑B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)免(mian)疫多(duo)(duo)肽(tai)譜，促(cu)使關鍵的(de)(de)(de)(de)神經系統自(zi)身抗(kang)(kang)原(yuan)被HLA-DR15分子呈遞，從而(er)激活自(zi)身反應性CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)。這一(yi)發現(xian)(xian)(xian)為環境(jing)因(yin)素（EBV感(gan)染）與遺傳(chuan)風險(xian)因(yin)素（HLA-DR15單體型(xing)）如(ru)何協同作(zuo)用，共同驅(qu)動(dong)MS的(de)(de)(de)(de)發生(sheng)提供(gong)了新(xin)的(de)(de)(de)(de)機制性解釋。

合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性國家(jia)科學(xue)(xue)中心大(da)健康(kang)(kang)研(yan)(yan)究院(yuan)前沿交叉科學(xue)(xue)與生物(wu)醫學(xue)(xue)研(yan)(yan)究所王劍教授為本研(yan)(yan)究論文通訊作者，合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性國家(jia)科學(xue)(xue)中心大(da)健康(kang)(kang)研(yan)(yan)究院(yuan)李(li)鳳(feng)琦研(yan)(yan)究員和張宏霞(xia)博士后參(can)與了本項研(yan)(yan)究。該項目(mu)受到合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性國家(jia)科學(xue)(xue)中心大(da)健康(kang)(kang)研(yan)(yan)究院(yuan)公共技術平臺(tai)的大(da)力支持。（合(he)肥(fei)國家(jia)科學(xue)(xue)中心大(da)健康(kang)(kang)研(yan)(yan)究院(yuan)）